Sektion
Farmakologi
Farmakokinetik (PK) beskriver vad kroppen gör med läkemedlet. Farmakodynamik (PD) beskriver vad läkemedlet gör med bakterien. Båda styr dos, intervall och infusionsregim.
Farmakokinetik
ADME-grunder
Absorption, distribution, metabolism, elimination
ADME styr om en antibiotikadose når infektionshärden i tillräcklig koncentration tillräckligt länge. För antibiotika är distributionen till vävnaden och eliminationsvägen oftast viktigare än absorptionen, eftersom dosjustering vid nedsatt njurfunktion och vävnadspenetration avgör behandlingssvaret. Metabolismen är central främst vid interaktioner och hos leversjuka.
Centrala PK-parametrar
Vd, t½, clearance, biotillgänglighet
Vd (distributionsvolym), t½ (halveringstid), CL (clearance) och F (biotillgänglighet) är de fyra parametrar som styr antibiotikakoncentrationen i plasma och vävnad. Vd avgör peak-koncentration efter en dos och styr därmed laddningsdosen. CL avgör underhållsdos vid steady state. t½ följer av Vd/CL och bestämmer doseringsintervall samt tid till steady state. F förklarar varför peroral (PO) dos ofta måste vara högre än intravenös (IV). Vid sepsis, njursvikt och uttalad obesitas förskjuts samtliga fyra och motiverar avsteg från standarddoser, ibland med terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM).
PK/PD-mål
T>MIC, AUC/MIC, Cmax/MIC och PAE
Antibiotika delas farmakodynamiskt i tre grupper efter vilken parameter som driver avdödningen. **T>MIC** styr betalaktamerna, **AUC/MIC** styr vankomycin, fluorokinoloner, makrolider och linezolid, **Cmax/MIC** styr aminoglykosiderna. Postantibiotisk effekt (PAE) avgör hur glest man kan dosera. Dessa fyra storheter avgör doseringsintervall, infusionstid och om dalvärde eller AUC ska följas.
Dosering i specialsituationer
Njursvikt, CRRT, sepsis, obesitas, gravida, barn
Antibiotikadosering måste anpassas när fysiologin avviker från det friska vuxna referensfallet. Tre principer återkommer: justera efter elimination (njure eller lever), kompensera för ändrad distributionsvolym vid sepsis och obesitas, och säkerställ tillräcklig laddningsdos även när underhållsdosen sänks. **Schematiska principer — följ alltid Strama och lokal antibiotikaguide.**
Infusionsregim
Bolus, förlängd och kontinuerlig infusion
Hur ett betalaktam ges över tid avgör T>MIC (tid över MIC), den farmakodynamiska parameter som driver bakteriell avdödning för dessa preparat. Standard 30-minuters bolus ger höga toppar men kort tid över MIC och räcker vid okomplicerad infektion. Förlängd infusion (3-4 h) och kontinuerlig infusion (24 h) förlänger T>MIC och kan ge bättre utfall vid svår sepsis, högt MIC nära brytpunkten eller hos immunkomprometterade. Kontinuerlig regim kräver laddningsdos och dokumenterad stabilitet i lösning, vilket begränsar valet av preparat (piperacillin-tazobaktam och meropenem fungerar, ampicillin och imipenem inte).
Farmakodynamik
Farmakodynamik
Avdödningskinetik, cidalt vs statiskt, MPC
Farmakodynamik (PD) beskriver vad läkemedlet gör mot bakterien, till skillnad från farmakokinetik (PK) som beskriver vad kroppen gör mot läkemedlet. MIC (minsta hämmande koncentration) är grundmåttet, men säger inget om hur snabbt eller hur djupt avdödningen sker. Time-kill-kurvor och Emax-modellen visar arketyperna: betalaktamer är tidsberoende, aminoglykosider och kinoloner koncentrationsberoende. Mellan MIC och MPC (mutant prevention concentration) ligger fönstret där resistenta mutanter selekteras, vilket har klinisk betydelse vid kinolonterapi.
Time-kill-tolkning
Hur man läser en time-kill-kurva
Time-kill-kurvan visar hur antalet bakterier (CFU/mL, kolonibildande enheter per milliliter) ändras över tid vid en given antibiotikakoncentration. Kurvan läses i log10-skala mot tid i timmar. Tre signaler bär kliniskt värde: hur snabbt avdödningen startar, om kurvan når baktericid tröskel (en sänkning på 3 log10 jämfört med startinokulum) och om en persistent population (kvarvarande, svårdödad subpopulation) ligger kvar trots fortsatt exponering.
Brytpunkter och MIC
ECOFF
Epidemiological cut-off
ECOFF (epidemiological cut-off) avgränsar vildtypspopulationen av en art-antibiotikakombination från isolat med förvärvad resistens. Gränsen sätts statistiskt utifrån fördelningen av MIC (minsta hämmande koncentration, mg/L) i tusentals isolat. Isolat ovanför ECOFF (non-WT) bär nästan alltid någon resistensmekanism, även om de fortfarande kan klassas som kliniskt känsliga. ECOFF är en mikrobiologisk markör, inte ett behandlingsråd: den kliniska brytpunkten (S/I/R) styr terapival och vägs ihop med PK/PD och dosering. ECOFF används framför allt för resistensövervakning, tidig detektion av MIC-creep och kvalitetskontroll i labrutinen, medan klinikern fattar besluten utifrån S/I/R-svaret.
MIC-creep
Populationsförskjutning under brytpunkten
MIC-creep är en gradvis förskjutning av MIC-fördelningen uppåt utan att brytpunkten överskrids. Isolaten rapporteras fortfarande som känsliga men behandlingssvaret kan försämras.
Resistensfenotyper
-
MRSA
Methicillin-resistent Staphylococcus aureus
MRSA (methicillin-resistent *Staphylococcus aureus*) är *S. aureus*-stammar som uttrycker det alternativa penicillinbindande proteinet PBP2a, kodat av *mecA* eller (mer sällan) *mecC*. PBP2a har låg affinitet för betalaktamer, vilket ger korsresistens mot hela betalaktamfamiljen - penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer. Undantaget är anti-MRSA-cefalosporinerna ceftarolin och ceftobiprol. Vid riktad behandling används vankomycin, daptomycin (ej vid pneumoni) eller linezolid; vid endokardit och osteomyelit tillkommer ofta rifampicin. Svensk invasiv incidens ligger runt 2 procent men MRSA är anmälnings- och smittspårningspliktig enligt smittskyddslagen. Empirisk MRSA-täckning är motiverad vid känt bärarskap, utbrottssituation eller efter vård i högendemiskt område - inte rutinmässigt hos den svenske septikemipatienten utan riskfaktorer.
ESBL
Extended-spectrum betalaktamas
ESBL (extended-spectrum betalaktamas) är plasmidburna enzym hos gramnegativa stavar - dominerande hos *E. coli* och *Klebsiella pneumoniae* - som hydrolyserar penicilliner, cefalosporiner och monobaktam (aztreonam). Klassisk ESBL hämmas av klavulansyra och påverkar inte karbapenemer. Behandlingsvalet styrs av svårighetsgrad: vid okomplicerad cystit är pivmecillinam eller nitrofurantoin oftast verksamt peroralt, medan karbapenem (meropenem eller ertapenem) är förstahandsval vid sepsis och bakteremi. Piperacillin-tazobaktam ska inte användas vid ESBL-bakteremi trots S-besked (MERINO-studien). ESBL-CARBA är karbapenemas-producerande Enterobacterales och är en separat, smittskyddsmässigt strängare diagnos.
VRE
Vankomycin-resistenta enterokocker
Vankomycinresistenta enterokocker (VRE) är tarmbakterier som bytt ut sin cellväggsbyggsten D-Ala-D-Ala mot D-Ala-D-Lac via plasmidburna *vanA*- eller *vanB*-gener, vilket gör vankomycin verkningslöst. I Sverige dominerar *Enterococcus faecium*, ofta multiresistent med sämre behandlingsalternativ än *E. faecalis*. Asymtomatisk tarmkolonisation är vanligast och ska inte behandlas, men vid invasiv infektion är linezolid förstahandsval vid bakteremi och högdos daptomycin vid endokardit. VRE är anmälnings- och smittspårningspliktig; screening med rektalpinne görs efter vård utomlands eller vid känd utbrottsexponering och positiva patienter vårdas på enkelrum med kontaktsmittsrutiner.
CRE / CPE
Karbapenem-resistenta Enterobacterales
CRE (karbapenem-resistenta Enterobacterales) är en fenotyp där tarmbakterier som *Klebsiella pneumoniae* och *Escherichia coli* tappat känslighet för karbapenemer (meropenem, imipenem, ertapenem). CPE (karbapenemasproducerande Enterobacterales) är den genetiska delmängden där bakterien bär ett karbapenemas-enzym; resten är porinbortfall i kombination med ESBL eller AmpC. Karbapenemas-klassen styr reservvalet: ceftazidim-avibaktam vid KPC och OXA-48, cefiderokol eller ceftazidim-avibaktam plus aztreonam vid metallo-betalaktamaser (NDM, VIM, IMP). I Sverige är fynden fortfarande sällsynta och övervägande reseanknutna. CPE är anmälnings- och smittspårningspliktig enligt smittskyddslagen och kräver kontaktisolering på sjukhus.
AmpC
Kromosomalt cefalosporinas hos SPICE-gruppen
AmpC är ett inducerbart cefalosporinas (Ambler klass C) som hydrolyserar penicilliner, cefamyciner och första till tredje generationens cefalosporiner. Kromosomalt enzym finns hos SPICE-arterna: *Serratia*, *Providencia*, indol-positiva *Proteus*, *Citrobacter freundii*-komplexet och *Enterobacter cloacae*-komplexet. Risken under behandling är derepression - en mutation slår ut den negativa återkopplingen och enzymet uttrycks stabilt på hög nivå, så tredje generationens cefalosporiner förlorar effekt mitt under pågående kur. Klavulansyra och tazobaktam hämmar AmpC svagt eller inte alls, vilket skiljer AmpC från ESBL. Cefepim eller karbapenem är förstahandsval vid djup SPICE-infektion. Plasmidburet AmpC (CMY, DHA, FOX) sprids till *E. coli* och *Klebsiella* och liknar ESBL fenotypiskt.
MLSB-resistens
Makrolid-linkosamid-streptogramin B-korsresistens
MLSB (makrolid-linkosamid-streptogramin B) är korsresistens orsakad av *erm*-gener som metylerar 23S rRNA och blockerar bindningsstället för alla tre antibiotikaklasserna. Resistensen finns i två fenotyper. Konstitutiv MLSB (cMLSB) ser resistent ut mot både erytromycin och klindamycin i rutinodling. Inducerbar MLSB (iMLSB) ser falskt klindamycinkänslig ut men selekterar resistenta mutanter under pågående behandling, med risk för terapisvikt vid djup infektion. D-testet (diskdiffusion med erytromycin- och klindamycindiskar bredvid varandra) skiljer fenotyperna. D-test är obligat på *Staphylococcus aureus* och betahemolytiska streptokocker som är erytromycinresistenta och klindamycinkänsliga, särskilt inför klindamycinbehandling av osteomyelit, endokardit eller peripartum GBS-profylax hos penicillinallergisk patient.
Mekanismer
Antibiotikamekanismer
PBP-blockad, ribosombindning, DNA-skada, folatsyntes och resistensmekanismer
Djup-artiklar om hur antibiotika verkar och hur resistens uppstår — grupperade per molekylärt mål.